À la tombée du jour, quand la lune se lève sur Innistrad, l'humanité devient une proie universelle. Les loups-garous sont révélés par la lune, leur humanité submergée par une rage animale. Les familles de vampires montrent les crocs à l'odeur du sang humain. Des hordes de morts-vivants titubent dans les manoirs et les landes, mus par leur instinct de se nourrir des vivants. Des abominations créées grâce à l'alchimie tressaillent, amenées à la vie, dans des laboratoires d'alchimistes. Des geists hantent les villes humaines et terrorisent les voyageurs sur les routes. Dans les profondeurs d'Innistrad, des diables et de puissants démons préparent la chute de l'humanité.
Les humains d'Innistrad font de leur mieux pour leur résister. Ils constituent des foules armées de torches pour purifier les abominations par le feu. Ils entraînent des guerriers saints, les cathares, destinés à contre-attaquer les horreurs surnaturelles. Mais surtout, ils brandissent la puissance de l'église d'Avacyn. Cette église porte le nom de sa dirigeante, la puissante archange Avacyn, créée par le Planeswalker Sorin Markov afin de protéger l'humanité en lui permettant de coexister avec ses prédateurs.
Les dernières années sur Innistrad ont été tumultueuses. D'abord, le démon Griselbrand a piégé Avacyn avec lui dans le Helgruft, amenuisant la force des rites qui l'avaient invoquée et affaiblissant les défenses de l'humanité contre les horreurs de la nuit. Quand la situation était au plus mal, des hordes de zombies marchant sur la haute cité de Thraben, le Helgruft s'est fragmenté et Avacyn a été libérée. Mais sitôt Avacyn a-t-elle rétabli un semblant de paix et d'équilibre sur le plan qu'une nouvelle menace commence à faire sombrer Innistrad vers sa fin.
La folie s'empare d'Innistrad alors que le mince espoir apporté par la protection du défenseur angélique se change en désespoir. Sorin Markov intervient enfin, détruisant sa création adorée. Mais la disparition d'Avacyn sonne le glas des dernières défenses du plan, le laissant vulnérable face à de nouveaux envahisseurs surnaturels...